Fallout 3 speelt zich af na een enorme kernoorlog. De stad Washington en de directe omgeving, nu bekend als Capital Wasteland, zijn volledig verwoest en worden bewoond door enorme insecten, criminelen en supermutanten. Maar binnen de stad is er een veilige plek: Vault 101. Deze schuilkelder heeft een grote groep mensen tijdens de kernoorlog beschermd voor alle invloeden van buitenaf. Op een bepaalde dag kom je echter tot de ontdekking dat je vader Vault 101 om onbekende redenen, en tegen alle bevelen in, heeft verlaten. Nu moet ook jij de onverbiddelijke woestenij intrekken die ooit een bruisende wereldstad was, op zoek naar je vader en op zoek naar de waarheid.

In Fallout 3 staat vrijheid centraal. Zo ben je compleet vrij om te gaan en staan waar je wilt in het enorme Capital Wasteland. Ook ben je vrij in het kiezen van je uiterlijk, je vaardigheden en je speelstijl. Ben je vredelievend, dan kun je proberen je uit lastige situaties te kletsen. Maar je kunt je ook als een meedogenloze crimineel ontpoppen en niet je mond, maar je plasmageweer voor je laten spreken. Ook tijdens gevechten heb je meerdere opties, en niet alleen de keuze uit vele verschillende wapens. Zo kun je direct schieten, zoals in de meeste schietspellen, maar is het ook mogelijk om het gevecht te pauzeren. Vervolgens is het mogelijk om te mikken op verschillende lichaamsdelen van meerdere tegenstanders en zo een reeks aan aanvallen klaar te zetten. De aanvalsplanning wordt vervolgens uitgevoerd wanneer het spel weer wordt hervat.