InFamous speelt zich af in de stad Empire City, deze stad is vernietigd door een enorme explosie. Jij speelt Cole, een normale jongen maar na die na de explosie niet meer dezelfde is, je beschikt opeens over unieke krachten. De kracht is bij jou aanwezig onder de vorm van energie. Deze energie kan je gebruiken om krachtige aanvallen te doen of bijvoorbeeld je val te breken. Of Cole deze krachten gebruikt om mensen te helpen, of juist om ze kwaad te doen, dat is een keuze die de speler zelf moet maken. Kies je ervoor om hetzelfde te doen als de vele bendes die de stad onveilig maken, of net de stad op te ruimen van dit schorem.