Uncharted: Drake’s Fortune is een action adventure game die draait om Nathan Drake. Drake is op zoek naar de verloren schat van El Dorado. Hij zoekt niet alleen, maar samen met zijn vriend Victor Sullivan en de vrouwelijke journalist Elena Fisher. Nathan Drake gaat op zoek naar deze legendarische schat nadat hij een vierhonderd jaar oude aanwijzing vond in de doodskist van zijn voorvader Sir Francis Drake.

Nathan, Victor en Elena ontdekken een vergeten eiland middenin de Atlantische Oceaan, maar raken pas echt in levensgevaar wanneer zij stranden op een exotisch eiland waar ze worden opgejaagd door huurmoordenaars. Het trio werkt samen om in leven te blijven en zo het mysterie van het eiland te kunnen ontrafelen.

In het spel ben je niet alleen bezig met het uitschakelen van je vijanden. Je klimt en klautert namelijk ook door de jungle terwijl je zoekt naar aanwijzingen en gebruik maakt van kaarten om de mysteries van het eiland te ontdekken. In de game zit uiteraard wel een schietelement verwerkt, maar je bent ook bezig met puzzels oplossen en wegduiken voor rondvliegende kogels. Zelf kun je gebruik maken van granaten, vuurwapens en je vuisten om je tegenstanders uit te schakelen.