Deze actiegame Call of Juarez: The Cartel is de eerste game in de serie die zich in het heden afspeelt. Waar de voorgaande delen Call of Juarez en Call of Juarez: Bound in Blood je nog meenemen naar de cowboys, zul je in dit deel van de serie het opnemen tegen drugsbaronnen te midden van een grote mexicaansebende oorlog.

De Mexicaanse stad Juarez woedt een grote drugsoorlog en is daarom een van de gevaarlijkste steden ter wereld. Het Juárez kartel, is met meer dan duizend bendeleden een van de grootste bendes uit de regio. Je gaat op jacht naar het kartel en de wetteloosheid van het moderne Wilde Westen in Call of Juarez: The Cartel.

De game heeft een coöperatieve modus voor drie spelers, en de vijftien missies van de campagne kun je alleen of samen met twee vrienden spelen. Daarbij kan je kiezen uit drie karakters die elk over een eigen speelstijl beschikken. De actie in de game beloofd meer dan alleen schieten, het is ook aan jou om je getuigen te beschermen of om gevangen bendeleden te ondervragen. Ook biedt de game je weer undercover-missies en autoachtervolgingen.